Vėžio požymiai: kaip augliai auga, plinta ir priešinasi gydymui

Vėžys yra vienas iš labiausiai sudėtingos ir pamokančios žmonių ligosreiškiantis dramatišką normalių ląstelių procesų sutrikimą, kuris leidžia ląstelėms nekontroliuojamai auga, priešinasi mirčiai, įsiskverbia į aplinkinius audinius ir metastazuoja. Su sergamumas vėžiu auga visame pasaulyjesuprasti jo pagrindinius mechanizmus yra labai svarbu studentams, mokslininkams ir gydytojams. Dešimtmečius trukę tyrimai atskleidė, kad vėžį galima suprasti per skirtingos, bet tarpusavyje susijusios konceptualios dimensijosįskaitant:

1. Įgytos funkcinės galimybės (vėžio požymiai)

2. Įgalinamos fenotipinės savybės

3. Požymius pernešančios ląstelės naviko mikroaplinkoje (TME)

4. Sisteminė sąveika šeimininko viduje

Kartu šie matmenys suteikia a vėžį kaip dinamišką, prisitaikantį „uždraustą organą“ tirtivadovaujantis terapinių strategijų kūrimui.

Įvadas: skiriamųjų ženklų koncepcija

Sąvoka „vėžio požymiai“ buvo pristatytas Douglasas Hanahanas ir Bobas Weinbergas organizuoti didžiulę auglių stebimų genetinių ir fenotipinių pokyčių įvairovę. Tikslas buvo suprasti, kaip atsiranda vėžys daugiapakopė navikogenezėvystosi per selektyvų spaudimą ir įgyja tokių bruožų kaip metastazės, atsparumas terapijai ir imuninės sistemos vengimas.

Požymio evoliucijos laiko juosta:

• 2000: Šeši požymiai: proliferacinio signalizavimo palaikymas, augimo slopintojų išvengimas, atsparumas ląstelių mirčiai, replikacinis nemirtingumas, angiogenezė, invazija / metastazės.

• 2011 m.: Pridėta nereguliuojama medžiagų apykaita ir imuniteto vengimas.

• 2022 m.: Pridėta fenotipinio plastiškumo, pabrėžiant dinamiškas prisitaikymas prie terapijos ir aplinkos.

Centrinis suvokimas buvo tas vien mutantinės vėžio ląstelės neapibrėžia naviko biologijos. Vietoj to, vėžio progresavimas priklauso nuo aplinkinių normalių ląstelių įdarbinimas ir perprogramavimassukuriant a palaikomoji naviko mikroaplinka (TME).

9 vėžio požymiai

1. Proliferacinio signalizavimo palaikymas

Vėžio ląstelės pasiekia nekontroliuojamas platinimas suaktyvinus onkogenųkurie skatina lėtinio ląstelių ciklo progresavimą.

Pagrindiniai onkogenai:

• KRAS, NRAS, HRAS: KRAS mutacijos pastebimos ~ 30 % navikų, įskaitant kasos (~ 90 %), gaubtinės ir tiesiosios žarnos (~ 50 %) ir plaučių (~ 35 %) vėžį.

• BRAF, PIK3CA, BCR-ABL: Skatinkite nenormalius augimo signalus.

• MYC: Transkripcijos faktorius, reguliuojantis tūkstančius genų; amplifikuota ~40% navikų.

Mechanizmai:

• Genų amplifikacija arba pertvarkymas

• Žiedinė ekstrachromosominė DNR (ecDNR) sustiprina onkogeno ekspresiją

• Epigenetinis perprogramavimasįskaitant autokrininio / parakrininio augimo faktoriaus kilpas

Klinikinė reikšmė: Tikslinės terapijos apima BRAF inhibitoriai (vemurafenibas) ir HER2 inhibitoriai (trastuzumabas).

Papildoma įžvalga: RAS ir MYC gali skatinti daugybę kitų skiriamųjų ženklų galimybiųįskaitant medžiagų apykaitos perprogramavimą ir angiogenezę, pabrėžiant jų centrinė naviko evoliucija.

2. Vengti augimo slopintojų

Normalios ląstelės reguliuoja proliferaciją per naviką slopinantys genai (TSG)kurie veikia kaip vartų sargai ląstelių ciklo kontroliniams taškams.

Pagrindinės TSG:

• TP53: Suaktyvinamas reaguojant į DNR pažeidimą, onkogeninį stresą arba hipoksiją; reguliuoja apoptozę, senėjimą ir ląstelių ciklo sustabdymą. Mutuoja ~40% vėžio atvejų.

• RB, CDKN1A / B (p21 / p27), CDKN2A (p16INK4a / p14ARF): Blokuoti progresą per G1/S ir G2/M perėjimus.

• APC: Degraduoja β-kateniną, kad būtų išvengta nekontroliuojamo proliferacijos.

Vengimo mechanizmai:

Klinikinė reikšmė: Narkotikai kaip CDK inhibitoriai (palbociklibas, ribociklibas) gali atkurti auglių augimo slopinimą su GTG inaktyvacija.

3. Pasipriešinimas užprogramuotai ląstelių žūčiai (apoptozei)

Vėžio ląstelės vengia ląstelių savižudybės mechanizmaileidžianti išgyventi nepaisant DNR pažeidimo ar nenormalaus signalo.

Mechanizmai:

• Per didelis anti-apoptotinių baltymų ekspresija: BCL-2, BCL-XL, MCL-1

• TP53 inaktyvacija, užkertanti kelią proapoptotinių genų, tokių kaip indukcija, indukcijai PUMA ir NOXA

• Alternatyvių ląstelių mirties būdų disreguliavimas: nekroptozė, ferroptozė, piroptozė, autofagija

Terapija: BH3 mimetikai (Venetoclax) atkurti apoptozę CLL ir AMLvykstantys kitų vėžio formų tyrimai.

Paradoksali įžvalga: Apoptozinės ląstelės gali stimuliuoja naviko augimą skatinančius signalus gretimose ląstelėse arba išvengti mirties su iš dalies pažeistais genomais, prisidedant prie genomo nestabilumas ir naviko progresavimas.

4. Replikacinio nemirtingumo nustatymas

Normalias ląsteles riboja a mitozinis laikrodis padiktavo telomerų ilgis. Vėžio ląstelės tai apeina dalyti neribotam laikui.

Mechanizmai:

• Telomerazės aktyvinimas (TERT): Prideda telomerų pasikartojimų, dažnų sergant glioblastoma (~80%), melanoma (~60%), šlapimo pūslės vėžiu (~80%).

• Alternatyvus telomerų pailgėjimas (ALT): Rekombinacija pagrįstas telomero išplėtimas, būdingas mezenchiminiams ir neuroepiteliniams navikams.

Pasekmės:

5. Kraujagyslių indukcija arba prieiga prie jų (angiogenezė)

Augliai reikalauja deguonies ir maistinių medžiagų užaugti daugiau nei 1–2 mm.

Mechanizmai:

• Sukelia hipoksiją VEGFA, ANGPT2 ir FGF sekrecija

• Endotelio ląstelių aktyvacija, dygimas ir kapiliarų susidarymas

• Įdarbinimas pericitai laivo stabilizavimui

Naviko kraujagyslės:

• Nesandarus, chaotiškas ir prastai perfuzuotas

• Trukdo imuninių ląstelių infiltracijai, prisideda prie imuniteto vengimas

Alternatyvus mechanizmas: Kraujagyslių kooperatyvaskai navikai užgrobia jau esamas kraujagysles, ypač po antiangiogeninio gydymo.

Klinikinė reikšmė: Antiangiogeninis gydymas (pvz. bevacizumabas) nukreiptas į VEGF kelius.

6. Ląstelių metabolizmo reguliavimo panaikinimas

Vėžio ląstelės perprogramuoja medžiagų apykaitą į patenkinti energijos ir biosintezės poreikius.

Metabolizmo strategijos:

• Aerobinė glikolizė (Warburg efektas) greta oksidacinis fosforilinimas

• Alternatyvių degalų naudojimas: laktatas, glutaminas

• Metabolinis kryžminimas su naviko mikroaplinkos ląstelės (fibroblastai, makrofagai, T ląstelės)

TME veiksniai:

• Hipoksija, acidozė, maistinių medžiagų gradientai

• Metabolitų parakrininė sekrecija

• Dinaminės adaptacijos naviko progresavimo ir metastazių metu

Terapinės pasekmės: Nukreipimas į glikolizę arba glutamino metabolizmą gali sutrikdyti naviko augimą.

7. Invazijos ir metastazių aktyvinimas

Vėžio ląstelės įgyja gebėjimą išplito už jų kilmės ribų.

Mechanizmai:

• Perėjimas iš epitelio į mezenchiminį (EMT) → judrumas

• Ekstraląstelinės matricos remodeliavimas per MMP

• Įėjimas į kraujo ar limfos cirkuliacija

• Tolimų organų kolonizacija

TME indėlis: Stromos ląstelės ir imuninės ląstelės išskiria veiksnius, palengvinančius invaziją.

Klinikinė svarba: Metastazės sukelia ~ 90% su vėžiu susijusių mirčių.

8. Imuninės sistemos sunaikinimo išvengimas

Navikai išvengia imuninės priežiūros per:

• Imuniteto kontrolės punktai (PD-L1, CTLA-4)

• Imunosupresiniai citokinai

• Naviko kraujagyslių rekonstrukcija, siekiant užkirsti kelią T ląstelių infiltracijai

Terapija: Kontrolinių taškų inhibitoriai (nivolumabas, pembrolizumabas) atkuria T ląstelių aktyvumą.

9. Fenotipinio plastiškumo atrakinimas

Vėžio ląstelės dinamiškai pereiti tarp proliferacinių, invazinių ir vaistams atsparių būsenų.

Reikšmė:

• Pavaros atsparumas terapijai, atkrytis ir metastazės

• Leidžia prisitaikyti prie kintančio TME ir sisteminio slėgio

Fenotipinių charakteristikų įjungimas

Šios remti skiriamųjų ženklų įsigijimą:

• Genominis nestabilumas: pagreitina mutacijas ir naviko evoliuciją

• Auglį skatinantis uždegimas: kai kurios imuninės ląstelės skatina augimą

• Epigenetinis remodeliavimas ir prisitaikymas prie oksidacinio streso pagerinti išgyvenimą nepalankiomis sąlygomis

Auglio mikroaplinka (TME)

Navikai yra nevienalyčiai „organai” su keliais sąveikaujančiais ląstelių tipais:

• Vėžio ląstelės: daugintis ir prisitaikyti

• Fibroblastai: pertvarkyti ECM ir išskirti augimo faktorius

• Imuninės ląstelės: slopina arba skatina naviko augimą

• Kraujagyslės: tiekti maistines medžiagas ir pašalinti atliekas

Vaidmuo: TME prisideda prie augimas, invazija, angiogenezė, imuninės sistemos vengimas, metabolinė adaptacija ir atsparumas terapijai.

Sisteminės sąveikos

Navikai sistemiškai sąveikauja su kūnu, pakeisdami:

• Hormonų lygis

• Metabolinis balansas

• Imuniteto stebėjimas

Poveikis: Sisteminis poveikis turi įtakos naviko progresavimui ir terapiniam atsakui.

Terapinės pasekmės

Veiksmingas vėžio gydymas dažnai reikalauja kelių skiriamųjų ženklų taikymas:

• Onkogeno inhibitoriai: KRAS, BRAF, HER2

• Naviko slopinimo moduliatoriai: CDK inhibitoriai

• Apoptozės aktyvatoriai: BH3 mimetikai

• Antiangiogeniniai vaistai: VEGF inhibitoriai

• Imunoterapija: kontrolinių punktų inhibitoriai

• Metabolizmo inhibitoriai: glikolizės / glutamino taikymas

Kombinuota terapija yra labai svarbu įveikti plastiškumas, prisitaikymas ir atsparumas.

• Hanahan, D. ir Weinberg, RA (2011). Vėžio požymiai: kita karta. Ląstelė, 144(5), 646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013

• Hanahan, D. (2022). Vėžio požymiai: nauji matmenys. Vėžio atradimas, 12(1), 31–46. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059

• Hanahan, D. (2026). Vėžio požymiai – tada ir dabar, ir vėliau. Ląstelė. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.049